Некогда здесь размещался бенедектинский скит. Первое упоминание о нем относится примерно к 1030 г. Но всемирную известность эта маленькая церковь приобрела благодаря св. Франциску.
В Житие, составленном св. Бонавентурой, читаем: «И вот однажды он вышел в поле поразмыслить и в размышлениях своих дошел до церкви святого Дамиана, обветшавшей и почти развалившейся от крайней старости, и вошел в нее, воспламенившись духом, для молитвы, и когда он распростерся перед образом Христа, дух его получил в молитве немалое облегчение. Глазами, полными слез, взирал он на крест Господень, и тогда с креста раздался голос, трижды провозгласивший (а он внимал этим словам телесным ухом): «Ступай, Франциск, отстрой дом мой, — ты видишь, он почти разрушился!» Кроме Франциска в церкви в тот час никого не было, он содрогнулся и замер, и когда он постиг сердцем, что внимал самому Христу, он лишился памяти и упал без чувств».
С 1205 г. Сан-Дамиано становится одним из любимых мест Франциска. Так, именно здесь впервые прозвучит его «Песнь брату Солнце». Распятие, перед которым молился святой, и которое в наши дни стало одним из символов Францисканской семьи, было написано, вероятнее всего, в XII веке умбрийским художником. Оно выполнено на холсте, затем закрепленном на доску. Согласно преданию, в ските Сан-Дамиано некоторое время жили монахи, прибывшие из Сирии. Распятие создавалось для них и получило поэтому название «византийского», что могло отсылать, с одной стороны, к тому обряду, которого придерживались сирийцы. А с другой стороны – отражало особенности иконописной манеры, в которой оно выполнено. Дело в том, что в XII веке восточная иконописная школа имела довольно сильное влияние на итальянских художников, которые охотно перенимали секреты работы своих византийских коллег. Впрочем, это Распятие отличается своим внешним видом от своих «современников»: Христос изображен не страдающим, а словно передающим весть надежды.
С 1211-1212 гг. здесь обосновалась св. Клара и ее бедные дамы. Монастырь кларисс просуществовал в Сан-Дамиано до 1260 г. Именно здесь в 1253 г. умерла св. Клара. Постепенно перед церковью появилась крытая галерея и часовня, фрески для которой выполнил ученик Перуджино.
